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作者：馮強，張月香（天津市中心婦產科醫院檢驗科）
來源：《國際婦產科學雜志》2022年10月第49卷第5期574-579
產后出血（postpartum hemorrhage）是指胎兒娩出后24h內，經陰道分娩產婦出血量≥500ml，剖宮產分娩者出血量≥1000ml[1]。產后出血是產科常見的嚴重分娩并發癥，80%發生在胎兒娩出后的2h內，臨床干預的閾值應考慮產婦健康狀況和臨床背景，包括分娩前血紅蛋白和血流速度等。我國產婦的產后出血發生率約為2%～3%，是導致我國孕產婦死亡的首要因素[2]。有研究顯示，欠發達國家和地區孕產婦的產后出血死亡率顯著高于發達國家[3]。
目前治療方法主要有藥物治療、手術治療和輸血治療，其中血液成分輸注已成為搶救產后出血患者的重要措施。現對近年來國內外關于產后出血治療的研究進展進行綜述。
產后出血的病因
產后出血的病因復雜，通常分為4個不同的類別：子宮收縮乏力（Tone）、胎盤因素（Tissue）、軟產道裂傷（Trauma）和凝血功能障礙（Thrombin），稱為“4個T”。此外，產后出血病史也是與產后出血關系最密切的危險因素之一，但其患病率較低。
60%以上的產后出血與子宮收縮乏力有關[4]，2022年新版國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）產后出血管理建議對所有女性進行產后腹部子宮張力評估，以早期識別子宮收縮乏力[5]。
胎盤因素所致產后出血的主要表現有前置胎盤、胎盤植入和胎盤粘連等，有研究報道兇險性前置胎盤患者的中位出血量可達2000ml，嚴重者進行次全子宮切除術[6]。隨著近年我國生育政策的開放，瘢痕子宮合并胎盤植入比例逐漸增高，產后出血的發生率也隨之增加[7]。
軟產道裂傷占產后出血病例的15%～20%，主要原因有孕婦年齡、產次、產程進展迅速或器械助產操作不當、胎頭位置[8]和分娩體位[9]等，以會陰損傷最為常見。待產期間宮頸嚴重水腫者易發生軟產道裂傷，適當的會陰保護可減少產科肛門括約肌損傷。
各種原發、繼發性凝血功能障礙，如妊娠合并血小板減少和血友病等均可導致產后出血。此外，胎盤早剝、羊水栓塞甚至死胎等嚴重產科并發癥可引發彌漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），進而加劇產后出血進程。
隨著醫療條件改善、醫務人員技術水平的提高以及生育人群構成的變化，產后出血的病因構成也發生了變化，繼發于既往高剖宮產率的前置胎盤、胎盤植入等胎盤因素導致的產后出血占比增加[10]。因此，當發生產后出血時，應結合病因制定合理、有序的治療措施，力爭快速止血。
產后出血的治療和管理
產后出血的治療和管理重點是患者復蘇，保持患者血流動力學穩定對于確保重要器官持續灌注非常重要，產后出血患者血壓沒有顯著下降可能會掩蓋由于生理補償機制而導致的實際低血容量狀態。休克指數（shock index，SI）即心率與收縮壓的比值，可以監測母體心血管系統的急性變化，能比其他生命體征更好地預測出血嚴重程度，其值大于0.9時提示患者血流動力學不穩定，可作為預測不良結局的早期標志物。約60%的產后出血產婦沒有明顯的獨立危險因素，單因素或各種組合預警模型并不能有效預測產后出血的發生，因此圍生期孕產婦大都存在不同程度的產后出血風險。
然而，嚴重產后出血可導致休克、DIC、多器官衰竭和席漢氏綜合征（Sheehan syndrome），甚至危及生命。臨床醫師應重視產后出血的早期識別，并及時啟動產后出血三級診療方案，根據患者實際情況給予恰當的藥物、手術及輸血治療，同時開展多學科協作溝通、復蘇、調查和監測，以提升治療的有效性，保障孕產婦及胎兒的生命安全。
01
藥物治療
預防性使用子宮收縮藥物是降低產后出血風險和預防分娩階段多器官不可逆性功能損傷的重要組成部分。
縮宮素
世界衛生組織（World Health Organization，WHO）于2012年推薦縮宮素為預防和治療產后出血的一線藥物，通過與子宮平滑肌上縮宮素受體結合促進子宮收縮，壓迫子宮肌層血管達到止血效果。但產婦對其敏感性的個體差異較大，且半衰期較短，需要頻繁或連續重復給藥，而當臨床使用高劑量的縮宮素輸注超過3～4h可能會降低子宮對縮宮素的反應，臨床上常與其他藥物聯合使用，以達到理想的止血效果。
卡貝縮宮素
該藥有較強的熱穩定性，起效快，半衰期長，對治療合并妊娠期高血壓疾病等高危因素的孕婦效果更佳。一項包括10個國家23家醫院的多中心臨床試驗表明，肌內注射100μg卡貝縮宮素預防陰道分娩后產后出血的效果與注射10IU縮宮素相當[11]。與縮宮素比較，卡貝縮宮素可以降低靜脈注射及剖宮產婦女嘔吐風險，延長子宮收縮的幅度和頻率，減少對其他子宮收縮劑的需求[12]。
卡前列素氨丁三醇
臨床使用的卡前列素氨丁三醇主要包括欣母沛（進口）及安列克（國產），該類藥物可直接作用于胎盤，同時有效提升鈣離子（Ca2+）濃度，促進子宮平滑肌持續收縮，在軟化血管、擴張宮頸口及促進孕產婦子宮創面的血竇閉合方面效果更好，進而提高止血效果防治子宮收縮乏力性產后出血[13]。哮喘或嚴重腎臟、肝臟或心血管疾病患者禁用。
有學者在治療兇險性前置胎盤導致的產后出血中發現，接受卡前列素氨丁三醇聯合縮宮素治療的觀察組總有效率（95.83%）高于僅應用縮宮素治療的對照組（79.17%），且產后2h、24h出血量均少于對照組，產后大出血的發生率（12.50% vs. 31.25%）和子宮切除率（2.08% vs. 14.58%）均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示卡前列素氨丁三醇與縮宮素等聯合干預能起到協同促進子宮收縮的作用，從而更有效地促進子宮復舊，降低產后出血量，減輕產婦痛苦[14]。
米索前列醇
該藥是一種前列腺素E1的衍生物，可在給藥后2～6min發揮作用，30min達峰值，可迅速收縮子宮和血管。2020年WHO建議在缺乏縮宮素、無法保證縮宮素質量或沒有熟練衛生人員進行縮宮素管理的情況下使用米索前列醇，以預防產后出血，但必須進行有針對性的監測和評估[15]。我國的《產后出血預防與處理指南（2014）》指出，在沒有縮宮素的情況下，也可將米索前列醇作為治療子宮收縮乏力性產后出血的一線藥物[1]。
Ottun等[16]進行的一項多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床隨機研究顯示，在積極治療第三產程的過程中，與單獨使用縮宮素相比，聯合使用米索前列醇可以降低分娩后平均出血量，但在降低產后出血發生率方面沒有明顯差異。
另一項薈萃分析表明，與單獨使用縮宮素相比，米索前列醇和縮宮素聯合用藥可能對使用額外的子宮收縮劑和輸血幾乎沒有影響，并且還與較高的發熱（4項研究，n=1866，RR=3.07，95%CI：2.62～3.61，高質量）和嘔吐（2項研究，n=1482，RR=1.85，95%CI：1.16～2.95，高質量）發生率有關[17]。
氨甲環酸（TXA）
該藥是氨基酸賴氨酸的合成類似物，通過減少纖溶酶原和組織纖溶酶原激活物與纖維蛋白的結合來抑制纖維蛋白溶解。持續產后出血患者最先降到極低值的凝血因子是纖維蛋白原（fibrinogen），因此早期使用抗纖溶藥物抑制纖維蛋白原降解來減少出血是合理的，
有研究證實外科手術期間使用TXA可減少大約1/3的紅細胞輸注[18]。2016年英國皇家婦產科學會的《產后出血指南》推薦，產后出血高危孕婦剖宮產術中除預防性使用縮宮素外，應盡早預防性使用TXA（0.5～1.0g）以減少出血。Li等[19]也對相關文獻進行了Meta分析，表明剖宮產時靜脈給予TXA對減少產后出血是安全有效的。2017年發表的世界母體抗纖溶酶（World Maternal Antifibrinolytic，WOMAN）試驗指出TXA使產后出血女性因出血導致的死亡率降低了20%～30%，并且與不良反應的增加無關，同時還將開腹手術的發生率降低了36%，但未降低子宮切除術的發生率[20]。2017年WHO[21]和2022年FIGO[5]建議將TXA作為產后出血標準治療的一部分，對陰道分娩或剖宮產后臨床診斷為產后出血的婦女應盡早靜脈注射TXA（分娩后3h內），固定劑量為1g（100mg/ml），速率為1ml/min。否則每15min治療效果下降10%[22]；如果出血在30min后繼續或在首次給藥后24h內重新開始，則應給予第2次1g靜脈注射劑量。另一項關于剖宮產前或分娩期間接受預防性TXA治療的隨機對照研究顯示，TXA的應用顯著降低分娩后2d內出血量＞1000ml或紅細胞輸注的發生率，但并未降低出血相關繼發性臨床結局的發生率[23]。
盡管已有研究提供了TXA用于治療產后出血的證據，且無證據表明使用TXA會增加血栓栓塞并發癥的總體風險[24]，但其在預防方面作用的證據有限，因此不建議常規預防性使用TXA。
Ca2+
Ca2+具有維持神經肌肉興奮的作用，可增強子宮平滑肌受體對縮宮素的敏感性。研究表明，較高劑量的氯化鈣（1g）可降低剖宮產期間子宮收縮乏力的發生率[25]。因此，Ca2+對子宮張力的劑量依賴性作用可以作為產后出血治療中的一個額外的治療靶點。此外，Ca2+在凝血級聯反應、血小板聚集、血管舒縮張力調節、心臟傳導及收縮功能中起重要作用，尤其是在大規模輸血的情況下，在促凝止血方面也有非常好的治療效果。有研究顯示，產后出血發生時的Ca2+水平與出血的嚴重程度有關，Ca2+監測有助于高危患者的識別和治療，同時在多變量邏輯回歸模型中，Ca2+和纖維蛋白原是與產后出血嚴重程度獨立相關的因素[26]。
02
手術治療
建議將雙手子宮壓迫或主動脈外壓迫作為治療陰道分娩后子宮收縮乏力性產后出血的暫時性措施，直到獲得適當的治療。如果使用藥物治療和其他可用的保守干預措施：如子宮按摩、球囊填塞等進行治療后出血仍未停止，則建議使用手術干預。
宮腔填塞術
宮腔填塞術既是一種診斷工具，也是一種治療工具。如果子宮按摩和宮內用藥不足以控制出血，可使用宮腔紗條填塞術或Bakri球囊填塞術，其有效性約為60%～100%，是挽救產后出血產婦生命侵入性最小且最快捷的方法，唯一條件是操作人員經過適當培訓并熟練應用，可以有效提高產后出血產婦的生存率。
子宮壓迫縫合術
B-Lynch縫合術是最常見的加壓縫合方式，是控制因子宮收縮乏力導致產后出血的一種輕松、快速和保守的二線手術策略，平均止血率為75%，如果在分娩后1h內進行加壓縫合，則成功率更高；如果延遲2～6h，子宮切除的風險則增加4倍[27]。同時該術式對子宮后期恢復影響較小，可吸收的縫合線具有良好的生物相容性，降低了周圍組織炎癥和粘連的發生[28]。
動脈栓塞治療
盡早進行栓塞可能是控制出血的最重要因素之一。子宮動脈栓塞術已成為產后出血可靠和安全的治療方法，其成功率約為90%[29]，引發的嚴重并發癥約為5%，適用于血流動力學穩定、可緊急實施介入治療的患者及醫療機構，尤其對經藥物及物理治療無效的難治性產后出血有非常好的治療效果，且不影響妊娠結局和生育能力。
由于胎盤分離困難和子宮動脈栓塞術延遲導致的子宮肌層損傷可能增加手術失敗風險，因此，必須在血管塌陷復蘇后和嚴重DIC發生前迅速進行栓塞治療。研究顯示在剖宮產期間預防性子宮動脈栓塞可以有效減少前置胎盤合并胎盤植入產婦的出血量、輸血需求和DIC發生率，且無嚴重并發癥發生[30]。
子宮切除術
子宮切除術是治療產后出血最有效、最根本的措施，但會導致產婦喪失生育功能，造成生理及心理負擔。因此，必須掌握子宮切除術的手術指征。機體血流動力學不穩定或經多種止血方案治療無效的產后出血產婦應及時進行子宮切除術，而且越早越好。研究表明，胎盤病變取代子宮收縮乏力，成為導致無法控制的出血和圍生期子宮切除術的主要原因，這可能是由于子宮收縮劑、子宮動脈栓塞術和B-Lynch縫合術等用于治療子宮收縮乏力日益成熟，以及與既往剖宮產史相關的異常胎盤發生率日趨升高有關[31]。
鑒于以上病理性胎盤發生與剖宮產、特別是重復剖宮產相關的證據，減少不必要的剖宮產可以降低圍生期子宮切除術的風險。
03
輸血治療
輸血治療是搶救產后出血的重要組成部分，尤其當發生嚴重產后出血時，有助于維持組織灌注和供氧，預防低血容量休克及酸中毒，同時需要監測凝血功能、D-二聚體和纖維蛋白原的數值及趨勢，對產后出血嚴重程度及轉歸有較高的指導價值。
自體輸血
自體輸血是解決血源緊張、減少輸血反應的有效措施，適用于稀有血型及拒絕異體輸血的患者；對于合并前置胎盤、胎盤植入、胎盤早剝、巨大子宮肌瘤和多次剖宮產史等產后出血高危因素的產科患者，預估出血量達全身20%時，亦可開展自體輸血。
回收式自體輸血
術中聯合使用自體血回收和白細胞過濾器后獲得的濃縮紅細胞生理活性較高、可塑性更強，同時可以幾乎完全去除小分子物質，如組織因子、游離血紅蛋白和甲胎蛋白，以及其他大小與白細胞相似的組分如胎兒鱗狀上皮、羊水磷脂酰甘油，從而避免了瀑布狀的全身性免疫炎癥反應，可有效降低羊水栓塞和細菌污染風險[32]。一項涉及英國26個醫療單位的隨機對照研究顯示，1490例術中安裝血液回收機的患者中有50.8%的患者進行了血液回輸，均未發生羊水栓塞[33]。
另有研究指出回收式自體輸血不會加重產后出血時的凝血異常，可以成為治療產后出血的一種安全有效的臨床治療方法，但也不能完全糾正凝血異常，因此，對于大量出血患者，有必要繼續輸注血小板、纖維蛋白原和冷沉淀物以改善凝血功能[34]。
貯存式自體輸血
由于妊娠中、晚期孕婦血容量及紅細胞增多，血細胞壓積正常的孕婦一般可耐受1000～1500ml的出血，不會對母胎造成威脅，并可刺激母體自身造血。通過在產前一定時間間隔內1次或多次采集并貯存自身血液，在產時或產后視情況進行回輸，可有效降低異體輸血率，緩解配血困難及血源緊張等問題，尤其是對合并前置胎盤等高出血風險或Rh（D）陰性及其他稀有血型的孕婦群體更為適宜。
目前，自體輸血在產科已有一定的應用基礎，但仍需大量隨機對照研究證明其安全性、合理性，盡管在避免同種異體輸注方面，自體輸血有優勢，亦應平衡血液回輸率及成本效益等因素[35]。Lim等[36]研究指出對于有高出血風險的患者，超過85%可能性在術中血液回收過程中獲得成本效益，但不推薦在剖宮產術中常規使用。
輸血策略
目前尚無推薦的最佳輸血策略，血制品的使用主要取決于產后出血臨床癥狀的嚴重程度，易受臨床醫生判斷及患者個人耐受程度的影響，精準的患者血液管理（patient blood management，PBM）可以有效地減少患者血液流失和異體血輸注。當持續性出血并且伴生命體征異常，如心動過速和（或）低血壓時，應考慮實施大量輸血方案，以降低稀釋性凝血病和其他產后出血并發癥的風險[37]。在臨床實際工作中還要根據患者出血前自身的血紅蛋白水平和患者的身高、體質量評估出血量占全身血容量的百分比以及腎功能、電解質、凝血功能和血栓彈力圖等多方面考慮，評估患者所需輸注血液成分及輸入量[38]。
2015年法國國家婦產科醫師協會（French College of Gynecologists and Obstetricians，CNGOF）聯合法國麻醉及重癥監護學會（French Society for Anaesthesia and Intensive Care，SFAR）頒布的產后出血指南建議輸注異體紅細胞的目的是維持患者血紅蛋白濃度＞80g/L，同時指出較低的纖維蛋白原水平是預測嚴重產后出血的有力證據。
重組人活化因子Ⅶ
（rFⅦa）
rFⅦa通過激活內源性凝血系統，在危及生命的出血搶救中可以有效控制出血，降低子宮切除風險。一項包括3個注冊管理機構（歐洲、意大利和澳大利亞）在內的研究指出，對于272例需要rFⅦa治療的嚴重產后出血病例，給予中位劑量為81.5μg/kg用藥對85%的患者止血有效。rFⅦa使用前應注意糾正低體溫、酸中毒、低纖維蛋白原及貧血，如纖維蛋白原應大于1g/L，血小板大于50×109/L[39]。
同時rFⅦa在產科出血中的應用是具有爭議的，因為其有效性和安全性、最佳劑量和給藥時間迄今尚未確定，尤其與TXA聯合使用時存在血栓風險，暫未被WHO常規推薦使用[40]。然而，rFⅦa仍可認為是二線止血治療措施[41]。
04
積極產后管理
損傷控制復蘇是復蘇和手術干預的結合，目的是恢復止血和正常生理機能，以解決出血患者的生理紊亂——凝血障礙和代謝異常[42]。在最初的復蘇策略中，建議使用晶體平衡液，如乳酸林格氏液，因為富氯液體（鹽水溶液）有高氯血癥性酸中毒和腎功能惡化的風險。同時，經歷嚴重產后出血和（或）大規模輸血治療的患者，應在出血得到控制后盡快啟動靜脈血栓栓塞預防工作。
此外，由于產后貧血及鐵缺乏會引起多種后果，如疲勞、呼吸困難等，應及時預防和治療鐵缺乏。研究還發現產后鐵缺乏可改變神經遞質和髓磷脂的代謝，增加了易感婦女患產后抑郁癥的風險[43]。因此，適當的鐵治療可有效降低產后抑郁癥的發病風險。
結 語
產后出血是導致孕產婦死亡的首要原因，在分娩前識別高危患者是降低產后出血發病率和死亡率最重要的因素之一。產科醫師應注重預防和糾正產前鐵缺乏及貧血，當發生產后出血時，應密切關注病情，重視生命體征變化；尤其是嚴重產后出血，應建立健全醫院之間的快速轉診機制，實施規范的產后出血管理，準確評估出血情況，早期快速補液，及時輸血，補充血容量，維持血流動力學穩定；對合并產科高危因素的患者可適當開展自體輸血，減少異體血輸注；同時建議各醫療機構建立預防和處理產后出血的標準程序，組建包括經驗豐富的產科、助產、護理、麻醉、放射介入和輸血等專業的多學科救治團隊，定期開展聯合搶救應急演練，提升用藥指導及手術干預的綜合能力，盡可能保留患者生育功能，提升醫療質量。
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